La guerra comenzó para el Oriskany con su travesía 1965 de WestPac, durante la cual sus aviones golpearon blancos en Vietnam del norte y del sur. Varios viajes de combate siguieron mientras que el conflicto asiático suroriental disminuyó.
La tragedia en el portaviones surgió el 26 de octubre de 1966, durante su segundo despliegue de la guerra de Vietnam, cuando el fuego inundó sus compartimientos delanteros, matando a 44 miembros de su grupo del equipo y del equipo de pilotos.
Oriskany fue reparado en los E.E.U.U., vueltos a la zona de la guerra en mid-1967 y a la ayuda que dio al USS Forrestal cuando ese portaaviones también sufrió un fuego importante. Después de veintiséis años de servicio, USS Oriskany fue desarmado en septiembre de 1976.
Lo quitaron del registro naval activo en julio de 1989 y fue vendido para chatarra en 1994. Sin embargo despues de casi una decada de esfuerzos, el 17 de mayo de 2006, despues de una meticulosa preparación según las normas, Oriskany fue hundido deliberadamente en Pensacola, Florida, para servir como atracción artificial y convertirse en el mayor arrecife artificial para los amantes del submarinismo.
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